ارزیابی جهش های ژن GPR54 در دختران ایرانی با بلوغ زودرس فامیلیال

نوع مقاله: اصیل پژوهشی

نویسندگان

1 . دانشیار و فوق تخصص غدد و متابولیسم کودکان، دانشکده پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی مشهد، مشهد، ایران

2 استادیار و فوق تخصص غدد و متابولیسم کودکان، دانشکده پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی بیرجند، بیرجند، ایران

3 دانشیار و فوق تخصص ژنتیک انسانی، مرکز تحقیقات ژنتیک پزشکی، دانشکده پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی مشهد، مشهد، ایران.

4 کارشناس ارشد ژنتیک انسانی، مرکز تحقیقات ژنتیک پزشکی، دانشکده پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی مشهد، مشهد، ایران

5 استاد و فوق تخصص غدد و متابولیسم کودکان، دانشکده پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی مشهد، مشهد، ایران

چکیده

مقدمه: مسیر انتقال پیام GPR54/Kisspeptin به عنوان دروازه و تنظیم کننده فعالیت نورون های آزاد کننده
گونادوتروپین و عامل کلیدی شروع بلوغ می باشد. جهش های از دست دهنده عملکرد در ژن گیرنده متصل شونده به
پروتیین GPR54 )G با تأخیر بلوغ مرکزی و جهش های کسب کننده عملکرد این ژن با بلوغ زودرس مرکزی
همراهی دارد. مطالعه حاضر برای اولین بار در ایران و با هدف شناسایی جهش ها در بلوغ زودرس مرکزی به خصوص
با موارد فامیلیال انجام شد.
روشکار: در این مطالعه آینده نگر که در سال 1388-83 انجام شد، 225 کودک با بلوغ زودرس مراجعه کننده به
درمانگاه غدد و متابولیسم کودکان بیمارستان امام رضا )ع( مورد ارزیابی بالینی و آزمایشگاهی قرار گرفتند و از بین
آنها، 25 کودک با بلوغ زودرس مرکزی که سابقه فامیلی بلوغ زودرس در بستگان درجه یک یا دو داشتند، انتخاب
شدند. نمونه خون بیماران جهت ارزیابی گرفته شد و DNA استخراج شد و به کمک تکنیک واکنش زنجیره ای
پولیمراز )PCR( تکثیر و تعیین توالی گردید و نتایج به دست آمده با استفاده از نرم افزار سکوانچر مورد تجزیه و
تحلیل قرار گرفت.
یافتهها: در این مطالعه، موتاسیونی در ژن GPR54 مشاهده نشد ولی سه نوع پلی مورفیسم مشخص شد:
(rs10407968(24A>G در 52% بیماران، (rs3050132(1091T>A در 44% بیماران و پلی مورفیسم جدید
492C>G در یک بیمار مشاهده شد )4%(.
نتیجهگیری: پلی مورفیسم ژن GPR54 در اکثر بیماران با بلوغ زودرس مرکزی وجود دارد. 

کلیدواژه‌ها


عنوان مقاله [English]

GPR54 Gene Mutations in Iranian Girls with Central Familial Precocious Puberty

نویسندگان [English]

  • Nosrat Ghaemi 1
  • Samaneh Noroozi Asl 2
  • Mohamad Reza Abbaszadegan 3
  • Marta Ghahraman 4
  • Rahim Vakili 5
1 Associate Professor of Pediatric Endocrinology, Faculty of Medicine, Mashhad University of Medical Sciences, Mashhad, Iran.
2 Assistant Professor of Pediatric Endocrinology, Faculty of Medicine, Birjand University of Medical Sciences, Birjand, Iran.
3 Associate Professor of Medical Genetics, Medical Genetic Research Center, Faculty of Medicine, Mashhad University of Medical Sciences, Mashhad, Iran
4 M.Sc. of Genetic, Medical Genetic Research Center, Faculty of Medicine, Mashhad University of Medical Sciences, Mashhad, Iran.
5 Professor of Pediatric Endocrinology, Faculty of Medicine, Mashhad University of Medical Sciences, Mashhad, Iran.
چکیده [English]

Introduction: Kisspeptin /GPR54 signal pathway is a gate and regulator of activity of GnRH neurons and a key factor in initiation of puberty. Loss of function and gain of function mutations in GPR54 gene are associated with hypogonadotropic hypogonadism and central precocious puberty respectively. This study was designed to evaluate mutations of GPR54 gene in familial precocious puberty in Iran for the first time.
Methods: This clinical-experimental study was held on 225 pediatric patients with precocious puberty who referred to the pediatric department of Imam Reza hospital (2009-2010). Among them, Twenty five pediatric patients who had central precocious puberty with positive familial history genomic were selected. Blood samples were taken for assessment. DNA was extracted and by the means of polymerase chain reaction (PCR), it was amplified and sequenced directly. Data were analyzed by using of Sequencher software.
Results: In this study no mutations were found in GPR54 gene while three types of polymorphism: rs10407968 (c.24A>G) in 52% of patients, rs3050132 (c.1091T>A) in 64% and a novel polymorphism c.492C>G in one patient (4%) was distinguished.
Conclusion: Polymorphism was found in maximum of the patients with central precocious puberty in this study.

کلیدواژه‌ها [English]

  • Familial precocious puberty
  • GPR54gen
  • Mutation
  • Polymorphism
1. de Vries L, Kauschansky A, Shohat M, Phillip M. Familial central precocious puberty suggests autosomal
dominant in heritance. J Clin Endocrinol Metab 2004 Apr;89(4):1794-800.
2. Ko JM, Lee HS, Hwang JS. KISS1 gene analysis in Korean girls with central precocious puberty: a
polymorphism, p.P110T, suggested to exert a protective effect. Endocr J 2010;57(8):701-9.
3. Teles MG, Bianco SD, Brito VN, Trarbach EB, Kuobung W, Xu S, et al. A GPR54-activating mutation in a
patient with central precocious puberty. N Engl J Med 2008 Feb 14;358(7):709-15.
4. Silveira LG, Noel SD, Silveira-Neto AP, Abreu AP, Brito VN, Santos MG, et al. Mutations of the KISS1 gene
in disorders of puberty. J Clin Endocrinol Metab 2010 May;95(5):2276-80.
5. Feng T, Zhao YZ, Chu MX, Zhang YJ, Fang L, Di R, et al. Association between sexual precocity and alleles of
KISS-1 and GPR54 genes in goats. Anim Biotechnol 2009;20(3):172-6.
6. de Roux N, Genin E, Carel JC, Matsuda F, Chaussain JL, Milgrom E. Hypogonadotropic hypogonadism due to
loss of function of the KISS1-derived peptide receptor GPR54. Proc Natl Acad Sci USA 2003 Sep
16;100(19):10972-6.
7. Semple RK, Achermann JC, Ellery J, Farooqi IS, Karet FE, Stanhope RG, et al. Two novel missense mutation in
g protein-coupled receptor 54 in a patients with hypogonado tropic hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab
2005 Mar;90(3):1849-55.
8. Irwig MS, Fraley GS, Smith JT, Acohido BV, Popo SM, Cunningham MJ, et al. Kisspeptin activation of
gonadotropin releasing hormone neurons and regulation of KISS-1 mRNA in the male rat. Neuroendocrinology
2004;80(4):264-72.
9. de Vries L, Shtaif M, Philip M, Gat-Yablonski G. Kisspeptin serum levels in girls with central precocious
puberty. Clin Endocrinol (Oxf) 2009 Oct;71(4)524-8.
10. Seminara SB, Crowley WF Jr. Kisspeptin and GPR54: discovery of a novel pathway in reproduction. J
Neuroendocrinol 2008 Jun;20(6):727-31.
11. Luan X, Yu H, Wei X, Zhou Y, Wang W, Li P, Gan X, Wei D, Xio J. GPR54 polymorphism in Chinese girls
with central precocious puberty. Neuroendocrinology 2007;86(2):77-83.
12. Kakarla N, Bradshaw KD. Disorders of pubertal development precocious pubenty. Semin Reprod Med 2003
Nov;21(4):339-51.
13. Garibaldi L. Disordors of puberty. In: Kliegman RM, Behrman RE, Genson HB, Stanton BF. Nelson textbook of
pediatric. 18th ed. Philadelphia:Saunders;2007;2309-16.
 
14. Seminara SB, Massager JS, Emmanouella E, Chatzidaki EE, Rosemary R, TheresherJS, et al. The GPR54 gene
as regulator of puberty. N Engl Med 2003;349:1614-27.
15. Tenebaum-Rakover Y, Commenges-Ducos M, Iovane A, Aumas C, Admoni O, de Roux N. Neroendocrine
phenotype analysis in five patients with isolated hypogonadotropic hypogonadism due to a L102P inactivating
mutation of GPR54. J Clin Endocrinol Metab 2007 Mar;92(3):1137-44.
16. Teles MG, Trabach EB, Noel SD, Guerra-Junior G, Jorge A, Beneduzzi D, et al. A novel homozygous splices
acceptor site mutation of KISS1R in two siblings with normosmic isolated hypogonadotropic hypogonadism.
Eur J Endocrinol 2010 Jul;153(6):845-52.
17. Silveira LF, Trarbch EB, Latronico AC. Genetic basis for GnRH dependent pubertal disorders in humans. Mol
Cell Endecrinol 2010 Aug 5;234(1-2):30-8.
18. Chan YM, de Guillebon A, Lang-Munitano M, Plummer L, Cerrato F, Tsiaras S, et al. GNRH1 mutations in
patients with idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. Proc Nalt Acad Sci U S A 2009 Jul
14;106(28):11703-8.
19. Bouligand J, Ghervan C, Tello JA, Brailly-Tabard S, Salenare S, Chanson P, et al. Isolated familial
hypogonadotropic hypogonadism and a GNRH1 mutation. N Engl J Med 2009 Jun 25;360(26):274-8.
20. Zhang C, Roepke TA, Kelly MJ, Ronnekleiv OK. Kisspeptin depolarizes gonadotropin-releasing hormone
neurons through activation of TRPC-like cationic channels. J Neurosci 2008 Apr 23;28(17):4423-34.
21. Lanfranco F, Gromoll J, von Eckardstein S, Herding EM, Nieschlag E, Simoni M. Role of sequence variations
of the GnRH receptor and G protein-coupled receptor 54 gene in male idiopathic hypogonadotropic
hypogonadism. Eur J Endocrinol 2005 Dec;153(6):845-52.
22. Colldge WH. GPR54 and puberty. Trends Endocrinol Metab 2004 Nov;15(9):448-53.
23. Muir AL, Chamberlain L, Elshourbagy NA, Michalovich DJ, Moore DJ, Calamari A, et al. AXOR12,a novel
human G protein-coupled receptor, activated by the peptide KISS-1. J Biol Chem 2001 Aug 3;276(31):28969-75.
24. Teles MG, Bianco SD, Brito VN, Trarbach EB, Kuohung W, Xu S, et al. A GPR54-activating mutation in a
patient with central precocious puberty. N Eengl Med 2008 Feb 14;358(7):709-15.
25. de Roux N, Genin E, Carel JC, Matsuda F, Chaussain J, Milgrom E. Hypogonadotropic hypogonadism due loss
of function of KISS1-drived peptide receptor GPR54. 2003 Sep 16;100(19):10972-6.
26. Navarro VM, Ferandez-Fernandez R, Castellano JM, Roa J, Mayen A, Barreiro ML, et al. Advanced vaginal
opening and precocious activation of the reproductive axis by KISS-1 peptid, the endogenous ligand of GPR54.
J Physiol 2004 Dec 1;561(2):379-86.
27. Keen KL, Wegner FH, Bloom SR, Ghtei MA, Terasawa E.n An increase in Kisspeptin-54 release occurs with the
pubertal increase in luteinizing hormone-releasing hormone-1 release in the stalk-median emimence of female
rhesus monkeys in vivo. Endocrinology 2008 Aug:149(8):4151-57.
28. Filby AL, van Aerle R, Duitman J, Tyler CR. The kisspeptin/gonadotropin-releasing hormone pathway and
molecular signaling of puberty in fish. Biol Reprod 2008 Feb;78(2):278-89.
29. Tena-Sempere M. GPR54 and kisspeptin in reproduction. Hum Reprod Update 2006 Sep-Oct;12(5):631-9.
30. Luan X, Zhou Y, Wang W, Yu H, Li P, Gan X, et al. Association study of the polymorphisms in the KISS1 gene
with central precocious puberty in Chinese girls. Eur J Endocrinol 2007 Jul;157(1):113-8.
31. Teles MG, Bianco SD, Brito VN, Trarbach EB, Kuohung W, Xu S, et al. A GPR54-activating mutation in a
patient with central precocious puberty. N Eengl J Med 2008 Feb 14;358(7):709-15.